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國內(nèi)微流控技術(shù)：IVD產(chǎn)業(yè)最早迎收獲期
日期：2020-10-07 瀏覽：373
來源：動脈網(wǎng) 2020-01-15 12:29
微流控技術(shù)的誕生，是研發(fā)人員對自動化以及效率的最大化追求。
上世紀(jì)50年代末，美國諾貝爾物理學(xué)獎得主Richard Feynman教授預(yù)見未來的制造技術(shù)將沿著從大到小的途徑發(fā)展，他在1959年使用半導(dǎo)體材料將實驗用的機械系統(tǒng)微型化，從而造就了世界上首個微型電子機械系統(tǒng)（Micro-electro-mechanical Systems，MEMS），這成為了未來微流控技術(shù)問世的基石。
從微流控的定義上來講，真正微流控技術(shù)的問世是在1990年。瑞士Ciba-Geigy公司的Manz與Widmer應(yīng)用MEMS技術(shù)在一塊微型芯片上實現(xiàn)了此前一直需要在毛細(xì)管內(nèi)才能完成的電泳分離，首次提出了微全分析系統(tǒng)（Micro-Total Analytical System，ì-TAS）即我們現(xiàn)在熟知的微流控芯片。
Manz與Widmer最初進行微流控嘗試時，是為了提高分析能力，但實際微流控芯片概念被提出后，研究人員很快意識到器件尺寸的減小會帶來很多的好處。
微流控的“微”是指實驗儀器設(shè)備的微型化（尺寸為數(shù)十到數(shù)百微米）；“流”是指實驗對象屬于流體（體積為納升到阿升）；“控”代表著在微型化設(shè)備上對流體的控制、操作和處理。
它屬于一種底層技術(shù)，交織著化學(xué)、流體物理、微電子、新材料等多門學(xué)科知識，從理論上說任何流體參與的實驗，都應(yīng)有微流控技術(shù)的一席之地。
而微流控芯片則是微流控技術(shù)的下游應(yīng)用單元，通過MEMS技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建微型生物化學(xué)分析系統(tǒng)，從而實現(xiàn)對無機離子、有機物質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸以及其他特定目標(biāo)對象的快速、準(zhǔn)確的處理和檢測。它將需要在實驗室進行的樣品處理、生化反應(yīng)和結(jié)果檢測等關(guān)鍵步驟都匯聚到了一張小小的芯片上進行，故又被業(yè)界譽為“芯片實驗室”。
從1990年Manz與Widmer開發(fā)了芯片上進行的毛細(xì)管電泳后，科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界都紛紛介入到這一新興領(lǐng)域進行以毛細(xì)管電泳為主要應(yīng)用對象的各種微流控芯片研發(fā)。兩年后，安捷倫、島津、日立等醫(yī)療器械公司都完成相應(yīng)的微流控產(chǎn)品/系統(tǒng)的研發(fā)，并將其投入市場。
1994年，美國橡樹嶺國家實驗室的研究人員Mike Ramsey在Manz與Widmer的原有研究基礎(chǔ)上，改進了芯片毛細(xì)管電泳進樣方法，提高了其性能。
同年，世界首屆國際微全分析系統(tǒng)學(xué)術(shù)會議在荷蘭Enschede舉行，微流控芯片全面進入大眾視野。次年，全球首家專門從事微流控芯片技術(shù)的公司Caliper Life Sciences在美國馬薩諸塞州成立。
從1995年首家微流控技術(shù)公司誕生開始，微流控芯片正式開啟了商業(yè)化、產(chǎn)業(yè)化之路，芯片的快速模板復(fù)制法PDMS、芯片的軟光刻微閥/微泵被相繼提出，首臺微流控芯片商品化儀器在1999年被安捷倫公司和Galiper公司聯(lián)合推出，被應(yīng)用于生物分析和臨床分析領(lǐng)域。
在國外已經(jīng)發(fā)展了十年的微流控技術(shù)，直到了二十一世紀(jì)初才正式進入中國，伴隨著體外診斷（IVD）產(chǎn)業(yè)在中國的逐步興起，微流控在近幾年才逐步被人熟知。
研制技術(shù)百花齊放
打響微流控賽道第一槍的是《Lab on a Chip（芯片實驗室）》。該刊創(chuàng)建于2001年，專門用于收錄微流控技術(shù)研究類文章。一年后，中國迎來了首次以微流控為主題的學(xué)術(shù)會議，即北京舉辦的首屆全國微全分析系統(tǒng)會議，實現(xiàn)微流控芯片大規(guī)模集成。
中國對微流控的研究起步于此，從2002年開始，國內(nèi)逐漸興起了微流控相關(guān)專利產(chǎn)品申請的浪潮，截止到2012年，年申請量已經(jīng)達到100個，2016年達到最高峰，年相關(guān)專利產(chǎn)品申請總數(shù)突破600件；隨后年專利申請數(shù)有些降低，但每年依然保持在400件以上。同時，中國科學(xué)家在微流控技術(shù)領(lǐng)域發(fā)表的論文數(shù)已居世界第二，微流控相關(guān)專利產(chǎn)品申請數(shù)量也僅次于美國。
21世紀(jì)以來國內(nèi)外微流控相關(guān)論文/專利每年發(fā)表/申請數(shù)量統(tǒng)計示意圖（動脈網(wǎng)繪制）
伴隨著對微流控技術(shù)逐年深入的研究，人們在微流控材質(zhì)選擇、工藝技術(shù)等相關(guān)領(lǐng)域上也有了更深入的探索。
從微流控的制作材料上講，半導(dǎo)體材料硅材料是制備微流控芯片的首選材料，但由于微流控芯片應(yīng)用場景的不斷拓展，硅材質(zhì)不能耐受高壓，且不能兼容光學(xué)檢測技術(shù)，故被拋棄。
隨之迎來的是玻璃材質(zhì)的微流控芯片。玻璃材質(zhì)能夠達到良好的電滲性質(zhì)和光學(xué)性質(zhì)，理論上是完美的微流控芯片制作材料，但是玻璃材質(zhì)不易于光刻和蝕刻，制作工藝復(fù)雜費時，且成本昂貴，導(dǎo)致其不能大規(guī)模推廣。
對比之下，高分子材料體現(xiàn)出了優(yōu)勢，高分子聚合物加工簡單、原材料便宜，且具有良好的絕緣性、耐高壓性、熱穩(wěn)定性、生物兼容性、氣體通透性、彈性模量低等特點，能廣泛應(yīng)用于毛細(xì)管電泳微芯片、生化反應(yīng)芯片、多種光學(xué)檢測系統(tǒng)中。
以聚二甲基硅氧烷（PDMS）為代表的有機高分子聚合物成為了目前微流控芯片制作的熱門材料。
另外，在制作工藝方面，目前廣泛應(yīng)用于微流控芯片制作的工藝有光刻技術(shù)、蝕刻技術(shù)、模塑法、熱壓法、LIGA技術(shù)、激光燒蝕技術(shù)和軟光刻法等，具體操作就不展開陳述。
微流體操縱技術(shù)是制作的最后一步，選擇不同的力對流體進行控制意味著微流控芯片最終呈現(xiàn)的千差萬別。目前最常見的是盤式微流控芯片，1998年由L.James Lee教授提出（離心微流控CD-ELISA技術(shù)）。
除了盤式微流控芯片之外，其他主流的微流控芯片還包括數(shù)字化微流控芯片、管道連續(xù)流芯片、滴液系統(tǒng)芯片。因其應(yīng)用場景的不同，控制流體的“力”不同，最終導(dǎo)致了形態(tài)上的差異。
數(shù)字化微流控芯片像紙片一樣體積輕薄，常以電磁場等外力作為流體驅(qū)動力；管道連續(xù)流芯片在CTC細(xì)胞領(lǐng)域應(yīng)用多，能對血液中特定細(xì)胞進行選擇性技術(shù)識別和捕獲、高通量篩選，通常以毛細(xì)管力驅(qū)動；滴液系統(tǒng)芯片以離散化微液滴操控，適用于數(shù)字PCR和二代測序等單細(xì)胞分析中。
此外還有一種紙基微流控芯片，采用紙張作為基底替代硅、玻璃、高聚物等材料，驅(qū)動力主要依靠紙內(nèi)部纖維的毛細(xì)作用力。
聚焦體外診斷領(lǐng)域
十余年的發(fā)展，微流控技術(shù)早已從最初的毛細(xì)管電泳應(yīng)用，開始探尋它更多的應(yīng)用途徑。微流控芯片因其具有強大的集成性，能夠同時大量并行處理各種樣本，具備分析快、耗能少、污染低等特性，出現(xiàn)在了生物醫(yī)學(xué)研究、藥物合成篩選、環(huán)境監(jiān)測與保護、衛(wèi)生檢疫、司法鑒定、生物試劑的檢測等多種應(yīng)用場景。
在這眾多的應(yīng)用場景中，微流控與體外診斷有著更深的關(guān)聯(lián)。早在2002年，從首屆微流控學(xué)術(shù)會議開始，我國就為研究微流控技術(shù)的相關(guān)公司每年提供數(shù)千萬人民幣的資金支持，促進國內(nèi)微流控技術(shù)的發(fā)展。
2016年7月28日，國務(wù)院印發(fā)了《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》，明確提出“體外診斷產(chǎn)品要突破微流控芯片、單分子檢測等關(guān)鍵技術(shù)，開發(fā)全自動核酸檢測系統(tǒng)等重大產(chǎn)品，研發(fā)一批重大疾病早期診斷和精確治療診斷試劑以及適合基層醫(yī)療機構(gòu)的高精度診斷產(chǎn)品?！?/p>
隨后，科技部印發(fā)了《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項規(guī)劃》，明確將微流控芯片納入了新一代生物檢測技術(shù)當(dāng)中，并稱其為顛覆性技術(shù)。
微流控與體外診斷的綁定從政策層面得到了認(rèn)證，國內(nèi)近90%研發(fā)微流控芯片的公司都是將其應(yīng)用到體外診斷領(lǐng)域。
除了政策驅(qū)動之外，體外診斷領(lǐng)域成為微流控細(xì)分市場中占比最大部分，還離不開近幾年體外診斷領(lǐng)域的迅猛發(fā)展。
我國IVD行業(yè)在2017年至2019年三年的復(fù)合增長率達到18.7%，2018年IVD市場規(guī)模達到604億元，預(yù)計2019年的IVD市場規(guī)模將超過700億元。IVD領(lǐng)域帶動起底層技術(shù)的創(chuàng)新，成為微流控技術(shù)最先落地的產(chǎn)業(yè)。
目前，體外診斷領(lǐng)域根據(jù)細(xì)分市場占比由大到小可以依次分為免疫診斷、生化診斷、分子診斷、POCT、血液診斷、微生物診斷以及其他。
根據(jù)微流控芯片微型、高效、低成本等特性，在IVD細(xì)分賽道中賦能POCT行業(yè)的比重最大，POCT診斷設(shè)備對微流控芯片的需求也在不斷遞增，POCT將成為微流控產(chǎn)業(yè)發(fā)展的最大驅(qū)動力。
根據(jù)Yole分析師最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2019年全球微流控產(chǎn)品市場規(guī)模達到99.8億美元，微流控設(shè)備市場達到34.8億美元，2019至2024年期間的微流控產(chǎn)品市場復(fù)合年增長率高達11.7%，微流控產(chǎn)品市場復(fù)合年增長率為10.8%，預(yù)計2024年，微流控產(chǎn)品市場將達到173.8億美元，微流控設(shè)備市場將達到58.1億美元。
面對如此大的一個市場，資本定然也不會錯過。動脈網(wǎng)調(diào)研了目前國內(nèi)有涉及微流控技術(shù)研發(fā)的近50家企業(yè)，統(tǒng)計了他們從2015年開始獲得了的融資筆數(shù)和輪次。（注：未披露的融資信息不納入統(tǒng)計當(dāng)中，基于26家企業(yè)的有效信息的統(tǒng)計結(jié)果。由于融資金額大多公司未披露，故未統(tǒng)計融資金額近年來變化。）
從2016年開始，平均每年有10筆以上的融資投入了涉及微流控技術(shù)的相關(guān)企業(yè)，以A輪附近（包括pre-A和A+輪）居多。在2019年，是微流控技術(shù)迎來收獲的一年，有四家涉及微流控技術(shù)的體外診斷企業(yè)完成了約億元人民幣的融資，分別是融智生物、旌準(zhǔn)醫(yī)療、新格元生物和嵐煜生物。
其中，融智生物的“微流控核酸定量分析平臺QuanPLEX”是一個基于熒光定量PCR技術(shù)的微流控基因檢測平臺，已經(jīng)開發(fā)了三項檢測應(yīng)用，分別是QuanPLEX食源性致病菌快速鑒定系統(tǒng)、QuanPLEX禽流感病毒檢測系統(tǒng)和QuanPLEX呼吸道病原體檢測系統(tǒng)；
旌準(zhǔn)醫(yī)療主要關(guān)注IVD領(lǐng)域里分子診斷，建有實時熒光定量PCR”、“第一代Sanger測序”、“第二代高通量NGS測序”、“毛細(xì)管電泳片段分析”熒光原位雜交和微流控芯片六大分子診斷技術(shù)平臺，并與中科院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所簽訂了有關(guān)微流控芯片技術(shù)方面的合作協(xié)議；
新格元生物專注于開發(fā)新一代分子診斷工具——海量單細(xì)胞測序，并在今年年初推出了首款海量單細(xì)胞測序產(chǎn)品“新格元GEXSCOPE？海量單細(xì)胞RNA測序產(chǎn)品”，產(chǎn)品包括自主開發(fā)的微流芯片，所有配套試劑以及生物信息分析軟件的整體解決方案；
嵐煜生物的亮點在于首創(chuàng)了主動式微流控技術(shù)平臺，該平臺能夠?qū)εR床全血樣本可以在5min內(nèi)給出精確檢測結(jié)果，目前已經(jīng)建立了免疫快速診斷平臺、手持電化學(xué)凝血平臺、核酸全自動快速診斷平臺等研發(fā)平臺。
不僅如此，2019年在微流控技術(shù)領(lǐng)域還有一件大事——微點生物在新三板上市。微點生物是一家專業(yè)從事醫(yī)療領(lǐng)域體外即時檢測（POCT）設(shè)備及配套生物診斷檢測試劑卡的研發(fā)、制造與銷售的企業(yè)。
該公司在微流控生物檢測試劑卡所涉及的多項技術(shù)領(lǐng)域擁有13 項發(fā)明專利，主要有mLabs及qLabs兩大技術(shù)平臺，mLabs用于檢測心臟標(biāo)志物和感染標(biāo)志物，qLabs則是檢測PT/INR、APTT、PT/APTT以及PT/APTT/FIB/TT四類項目，實時監(jiān)測服藥患者凝血狀態(tài)。
